全球首个！开拓药业完成外用PROTAC完成I期临床试验，恒瑞、百济同台竞技

作为一种尚无产品实现商业化的前沿技术，PROTAC自2001年提出以来，便备受关注，也挤满了辉瑞医药、百济神州、恒瑞医药等头部公司。开拓药业成为全球首个完成I期临床试验的外用PROTAC化合物，无疑让这一市场再度被关注。

PROTAC有何优势？

一直以来，传统小分子或抗体药物主要通过长期占据靶向蛋白质活性位点，实现特定蛋白功能的阻断，抑制致病细胞生长复制达到治疗效果。

不过，由于蛋白结构存在局限性，目前20000种人类蛋白质中，80%以上具有“不可成药性”。

针对这种“不可成药性”的蛋白靶点，一代科学家借助新型技术和思路，取得了一系列进展。基于蛋白降解功能研发新型小分子药物，正是在这一背景下成为一个重要的可能方向。

作为一种利用泛素-蛋白酶系针对靶蛋白进行降解的药物开发技术，PROTAC分子进入细胞后能将目标蛋白配体与泛素连接酶（E3）紧密相连，并通过细胞内固有的质量控制机制泛素-蛋白酶体系统（UPS）选择性诱导目标蛋白降解。由于这一技术能降解近80%人体细胞内蛋白质，PROTAC突破传统小分子靶向药物“不可成药”的问题。

此外，PROTAC还拥有可以循环使用的特性。当PROTAC两端同时结合上目标蛋白和E3时，将目标蛋白降解后，PROTAC能够多次循环发挥作用，有望延长药物作用时间，并降低潜在由药物剂量累积导致的毒副作用。

不同于传统小分子药物和目标蛋白“一对一”的作用关系，PROTAC和目标蛋白以“一对多”的方式发挥作用，使得PROTAC的剂量、给药频率和毒性低于小分子药物。

高组织渗透性使得PROTAC药物可通过静脉、口服等多种方式给药，也潜在提升了病人的依从度和药物的可及性。

基于以上独特的优势，PROTAC技术路径相较于其他蛋白降解技术也拥有更为广泛的应用前景，尤其是在肿瘤治疗领域，被认为有望出现“同类最佳”药物，是理想的抗癌成药方式。

目前，PROTAC药物研发覆盖较多的是ER（雌激素受体）、AR（雄激素受体）、BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）等成熟药物靶点，适应症分别为前列腺癌、乳腺癌和血液瘤。一度医药综合弗若斯特沙利文等机构统计，到2024、2025年，乳腺癌、前列腺癌药物市场规模分别有望达到475亿美元和233亿美元，BTK药物市场有望达到219亿美元，仅这三个适应症就拥有近千亿美元市场空间。

国内市场巨头林立

基于PROTAC独特的作用机制、优势和巨大的市场前景，在全球的靶向蛋白降解药物开发热潮中，PROTAC领域备受各大企业和资本青睐。目前，国内外都有不少企业在该领域有所布局。

国外Arvinas是最早布局PROTAC的企业，也是由最早提出PROTAC概念的科学家Crews成立的全球第一家专注于PROTAC研发的企业。

目前，该公司两款候选产品ARV-110和ARV-471都处在Ⅱ期临床试验，分别用于前列腺癌和乳腺癌。2022年2月，Arvinas宣布ARV-110在临床试验中持续显示抗肿瘤活性和患者获益证据，并计划在年内启动关键临床试验。

ARV-471是Arvinas和辉瑞共同开发的雌激素（ER）降解剂，用于治疗ER+/HER2-乳腺癌。日前刚公布的数据显示，总体CBR为38%，对于ESR1突变患者CBR为51.2%，而ESR1野生型患者CBR仅为20%。

鉴于PROTAC技术的广阔前景，默克、诺华等制药巨头都纷纷布局。国内的海思科、百济神州、恒瑞、正大天晴等公司也押宝蛋白降解疗法。

珃诺生物的管线已经推进到临床 1/2 期，与国际 PROTAC 龙头 Arvinas 处于同一阶段。此外，还有冰洲石生物、百济神州、海创药业、海思科、开拓药业等多家公司的管线推进到临床 1 期。

值得一提的是，恒瑞医药早在2019年便开始布局PROTAC并建立了自研平台，和宏创医疗联合收购了Princeps Therapeutics 31%的股权，进军PROTAC领域，并已公布多项专利。

国内在研管线中，目前进度较快的是珃诺生物。其RNK05047靶向BRD4，用于治疗淋巴癌和晚期实力瘤已进入Ⅰ/Ⅱ期，在全球范围也是属于First-in-class。

开拓药业GT20029则是首个全球外用PROTAC，治疗雄激素性脱发及痤疮药物。临床前研究显示，GT20029通过降解AR蛋白可以有效阻断AR信号通路激活导致的毛囊产生的萎缩微型化作用，抑制毛发变细、变软和脱落；同时，GT20029仅在局部产生疗效，通过限制皮肤渗透从而减少全身药物暴露，以获得更好的安全性。目前，GT20029已获批在中美两地开展临床。

海创药业AR降解剂HP518是国内首个进入临床阶段的口服AR PROTAC药物，用于治疗耐药性前列腺癌。已于2022年1月在澳大利亚实现首例给药。

需要注意的是，PROTAC从提出至今已经不断发展完善20余年，虽然全球仍无相关产品获批，但在过去5年发展迅猛，俨然已经成为新药研发的新风口。

参考资料：珐成浩鑫 【 前沿技术 】一文了解PROTAC技术

第一财经 靶向蛋白降解技术突破，PROTAC或成下一个PD-1丨前沿医药观察

东方证券 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章