托伐普坦二申获批,成多囊肾病首例治疗药

近日，日本药企大冢制药产品Jynarque（tolvaptan，托伐普坦）已获美国FDA批准，用于存在病情快速进展风险的常染色体显性多囊肾病（ADPKD）成人患者，以延缓肾功能的下降。同时，tolvaptan也是全球获批的首个ADPKD治疗药物。这次在美国获批是二次申请，早在2013年，大冢就提交了上市申请，但并未或通过。直至今年，大冢开展了额外的III期研究，才解除了FDA的疑问，使得tolvaptan顺利获批。

Jynarque的获批是基于2个关键性安慰剂对照III期临床研究（REPRISE，TEMPO3:4）的数据。REPRISE研究为期一年，共入组1370例患者，主要终点是估算的肾小球滤过率（eGFR，反映肾功能损害程度）从治疗前的基线水平至治疗后评估的变化。数据显示，治疗12个月后，tolvaptan治疗组eGFR相对基线的降低幅度显著小于安慰剂组（-2.3毫升/分钟/1.73平米/年 v.s. -3.6毫升/分钟/1.73平米/年，差异：1.27毫升/分钟/1.73平米/年，p＜0.001），达到了主要终点。TEMPO3:4研究为期3年，共入组1495例患者，数据显示，在较早期阶段的ADPKD患者中，与安慰剂相比，Jynarque使eGFR的下降速率降低了1.0毫升/分钟/1.73平米/年（95%CI：0.6-1.4）；在为期2年的扩展期研究中，2个治疗组均给予Jynarque治疗，数据显示，Jynarque在对照期第3年所获得的eGFR差异在接下来2年（第4、第5年）均得以维持。

需要指出的是，TEMPO3:4研究的主要终点并非eGFR，而是按百分比归一化的组间肾脏总体积（TKV）变化率差异。数据显示，治疗3年后，Jynarque治疗组TKV增加率明显低于安慰剂治疗组，数据具有统计学显著差异（2.8% vs 5.5%，p＜0.0001）。2个治疗组之间的TKV差异大部分在第一年显现，在第2、3年这种差异没有进一步扩大。在扩展期研究中，2个治疗组均给予Jynarque治疗，组间TKV差异没有得到维持。

tolvaptan是一种血管加压素V2受体拮抗剂，每日口服2次，该药具有一种独特的作用机制，仅仅促进水的排泄而不会影响其他电解质如钠离子的排泄。血管加压素是一种激素，正常情况下通过刺激肾脏的水重吸收来维持机体水分平衡。在ADPKD患者中，血管加压素水平高于正常人群。高水平的血管加压素能促进囊肿的生长，从而使肾脏肿胀体积增大。tolvaptan通过阻断血管加压素的作用，减缓肾囊肿的生长速度。

ADPKD是最常见的多囊肾病类型，也是导致终末期肾病（肾衰竭）的第四大原因，其特征是随时间推移肾脏内出现大量的充满液体的囊肿，逐渐撑大肾脏体积，损害肾脏正常功能，导致大多数患者发生肾功能衰竭。ADPKD具有遗传异质性和延迟显性。到57岁时，超过一半的ADPKD患者将不可逆转地进入终末期肾病，需要进行透析或肾移植。

综上，该病让患者的生活质量大打折扣。期待大冢这一新药会有显著疗效，让病人从病痛中解脱出来。